top-image
Projekti Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta

Optimiranje depozicije raspršenih in situ gelirajućih i praškastih terapijskih sustava u nosnoj šupljini

Status Završen
Akronim OptiNasalSpray
Opis projekta Nazalna primjena privlači značajnu pažnju svjetske znanstvene zajednice kao atraktivni put primjene lijekova s lokalnim i sistemskim učinkom, te naročito neuroloških lijekova koji se mogu dostaviti direktno iz nosne šupljine u mozak. Za sve aspekte nazalne primjene lijekova razvijaju se različiti inovativni terapijski sustavi s ciljem povećanja bioraspoloživosti lijekova na mjestu djelovanja te smanjenja mogućnosti razvoja nuspojava. Posebni napori ulažu se u razvoj tehnoloških platformi koje mogu poboljšati direktnu dostavu nazalno primijenjenog neurološkog lijeka u mozak, s obzirom da bi uspjeh u tom području značio prekretnicu u liječenju neuroloških bolesti. Anatomija i fiziologija nosne šupljine prepoznati su kao najkritičniji čimbenici u razvoju terapijskih sustava, a posebice mukocilijarni mehanizam čišćenja koji ograničava vrijeme kontakta lijeka s nosnom sluznicom. Međutim, ključni parametar o kojem ovisi terapijski ishod nazalno primijenjenog lijeka je njegova depozicija unutar nosne šupljine. Unatoč brojnim literaturnim navodima o ukupnoj depoziciji nazalnog pripravka unutar nosne šupljine, podaci o parcijalnoj depoziciji u različitim područjima nosne šupljine (tj. profilu depozicije) su rijetki, premda su od velike kliničke važnosti za procjenu terapijskog učinka. Profil nazalne depozicije ovisi o svojstvima nazalnog pripravka i načinu primjene, koji se mogu pažljivo dizajnirati s ciljem postizanja poboljšanog ishoda liječenja uz smanjenje mogućih nuspojava. Cilj predloženog projekta je razviti terapijski sustav za nazalnu primjenu u obliku spreja, pažljivo dizajniranog profila depozicije i povoljnih biofarmaceutskih svojstava, a ovisno o ciljnom učinku lijeka. U istraživanju će se koristiti dva modelna lijeka, flutikazon – lijek s lokalnim učinkom koji treba doseći zonu polipa iza nosnih valvula, te donepezil- antidementik koji treba biti dostavljen u olfaktorno područje nosne šupljine kako bi se omogućila njegova direktna dostava u mozak. U izradi terapijskih sustava ispitat će se i usporediti primjenjivost dvaju pristupa odnosno farmaceutskih tehnologija koje se mogu lako prevesti na industrijsko mjerilo: razvoj in situ gelirajućih sustava i priprava praškastih terapijskih sustava tehnologijom sušenja raspršivanjem. Navedene tehnološke platforme omogućuju razvoj terapijskih sustava koji mogu produljiti vrijeme zadržavanja na mjestu depozicije te kontrolirati profil oslobađanja lijeka i apsorpcije, odnosno optimirati farmakokinetički profil nazalno primijenjenog lijeka. Nazalna depozicija ispitivat će se primjenom modela nosne šupljine uz simuliranje protoka zraka uslijed disanja. Fino ugađanje profila depozicije omogućit će se variranjem procesnih i formulacijskih parametara, uz primjenu različitih raspršivača i parametara primjene (kut i brzina protoka zraka pri udisaju). Odgovarajuća primjena statističkog dizajna eksperimenata, temelja koncepta kakvoće utemeljene kroz dizajn (engl. Quality by design, QBD), omogućit će vrednovanje i razumijevanje utjecaja formulacijskih i procesnih parametara te parametara primjene na svojstva/profil depozicije razvijenih in situ gelirajućih i praškastih terapijskih sustava, te razvoj nazalnih pripravaka s ugrađenom kvalitetom uz uštedu uloženih sredstava i vremena. Među vodećim pripravcima, onaj s najvećim terapijskim potencijalom bit će odabran temeljem dodatne biofarmaceutske karakterizacije, tj. in vitro ispitivanja biokompatibilnosti i permeabilnosti. Sustavni i sveobuhvatni pristup razvoju terapijskih sustava za nazalnu primjenu u obliku spreja predložen u ovom projektu, rezultirat će tehnološkom platformom koja može služiti kao polazna točka za buduća istraživanja u istom području. Jedinstven doprinos predloženog projekta je osiguravanje dubljeg razumijevanja utjecaja formulacijskih i procesnih parametara te parametara primjene na profil depozicije unutar nosne šupljine.
Program financiranja

Hrvatska zaklada za znanost

Trajanje 01.01.2018. - 31.03.2023.
Ukupni iznos projekta 238.183,00 EUR
Nositelj -
Rezultati
Tin Rogina, Liofilizacija nanosuspenzije melatonina uz dodatak krioprotektora, 2024., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Ivana Potočki, Utjecaj molekulske mase kitozana na svojstva mikrosfera s donepezilom pripravljenih sušenjem raspršivanjem, 2022., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Perkušić M, Nižić Nodilo L, Ugrina I, Špoljarić D, Jakobušić Brala C, Pepić I, Lovrić J, Safundžić Kučuk M, Trenkel M, Scherließ R, Zadravec D, Kalogjera L, Hafner A. Chitosan-Based Thermogelling System for Nose-to-Brain Donepezil Delivery: Optimising Formulation Properties and Nasal Deposition Profile. Pharmaceutics. 2023 Jun 5;15(6):1660. doi: 10.3390/pharmaceutics15061660. PMID: 37376108.
Pina Costa C, Nižić Nodilo L, Silva R, Martins E, Zadravec D, Kalogjera L, Nuno Moreira J, Manuel Sousa Lobo J, Hafner A, Catarina Silva A. In situ hydrogel containing diazepam-loaded nanostructured lipid carriers (DZP-NLC) for nose-to-brain delivery: development, characterization and deposition studies in a 3D-printed human nasal cavity model. Int J Pharm. 2023;644:123345. doi: 10.1016/j.ijpharm.2023.123345. Epub 2023 Aug 22. PMID: 37619806.

Nižić Nodilo L, Perkušić M, Ugrina I, Špoljarić D, Jakobušić Brala C, Amidžić Klarić D, Lovrić J, Saršon V, Safundžić Kučuk M, Zadravec D, Kalogjera L, Pepić I, Hafner A. In situ gelling nanosuspension as an advanced platform for fluticasone propionate nasal delivery. Eur J Pharm Biopharm. 2022 Jun;175:27-42. doi: 10.1016/j.ejpb.2022.04.009. Epub 2022 Apr 27. PMID: 35489667.
Nižić Nodilo L, Ugrina I, Špoljarić, D, Amidžić Klarić D, Jakobušić Brala C, Perkušić M, Pepić I, Lovrić J, Saršon V, Safundžić Kučuk M, Zadravec D, Kalogjera L, Hafner A. A Dry Powder Platform for Nose-to-Brain Delivery of Dexamethasone: Formulation Development and Nasal Deposition Studies. Pharmaceutics 2021, 13, 795. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13060795.
Perkušić M, Nižić Nodilo L, Ugrina I, Špoljarić D, Jakobušić Brala C, Pepić I, Lovrić J, Matijašić G, Gretić M, Zadravec D, Kalogjera L, Hafner A. Tailoring functional spray-dried powder platform for efficient donepezil nose-to-brain delivery. Int J Pharm. 2022 Aug 25;624:122038. doi: 10.1016/j.ijpharm.2022.122038. Epub 2022 Jul 20. PMID: 35870666.
Nižić L, Potaś J, Winnicka K, Szekalska M, Erak I, Gretić M, Jug M, Hafner A. Development, characterisation and nasal deposition of melatonin-loaded pectin/hypromellose microspheres. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2020,141:105-115. doi: 10.1016/j.ejps.2019.105115.
Nižić L, Ugrina I, Špoljarić D, Saršon V, Kučuk MS, Pepić I, Hafner A. Innovative sprayable in situ gelling fluticasone suspension: Development and optimization of nasal deposition. International Journal of Pharmaceutics, 2019, 563: 445-456. doi:10.1016/j.ijpharm.2019.04.015.
Mirna Perkušić, Laura Nižić Nodilo, Cvijeta Jakobušić Brala, Ivan Pepić, Jasmina Lovrić, Anita Hafner, Biopharmaceutical properties of mucoadhesive powder platform for donepezil nasal delivery. 80th FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Seville, Španjolska, 18.9.-22.9. 2022.
Mirna Perkušić, Laura Nižić Nodilo, Ivo Ugrina, Drago Špoljarić, Cvijeta Jakobušić Brala, Ivan Pepić, Dijana Zadravec, Livije Kalogjera, Anita Hafner, Development of nasal donepezil powder platform employing statistical design. FIGON&EUFEPS European Medicines Days 2022, Leiden, Nizozemska, 1.6.-3.6. 2022.
Cláudia Pina Costa, Laura Nižić Nodilo, Dijana Zadravec, Livije Kalogjera, João Nuno Moreira, José Manuel Sousa Lobo, Anita Hafner and Ana Catarina Silva, Evaluation of the deposition of an in situ hydrogel containing diazepam loaded nanostructured lipid carriers (NLC) in a 3D nasal cavity mode. 13th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Rotterdam, Nizozemska, 28.03.2022.-31.03.2022.
Mirna Perkušić, Laura Nižić Nodilo, Cvijeta Jakobušić Brala, Ivan Pepić, Dijana Zadravec, Livije Kalogjera, Vesna Saršon, Maša Safundžić Kučuk, Anita Hafner, Development of sprayable in situ gelling system for nasal donepezil delivery: preliminary formulation and deposition studies. 80th FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Seville, Španjolska, 18.9.-22.9. 2022.
Laura Nižić Nodilo, Mirna Perkušić, Anita Hafner, OptiNasalSpray – Optimisation of Nasal Deposition Pattern of Sprayable In Situ Gelling and Powder Drug Delivery Systems. 1st Annual Korea-Croatia Conference on Lipid Membrane Biotechnology and Drug Delivery Applications (online konferencija), 22.11. 2021.
Antonija Tržić, Prikladnost kitozanskog in situ gelirajućeg sustava s donepezilom za nazalnu primjenu u obliku spreja, 2024., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Tea Dvorski, Utjecaj ulazne temperature na svojstva mikrosfera s donepezilom pripravljenih sušenjem raspršivanjem, 2022., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Tamara Topalović, In vitro ispitivanje nazalne depozicije mikrosfera s donepezilom, 2022., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Laura Nižić, Ivo Ugrina, Drago Špoljarić, Vesna Saršon, Maša Safundžić Kučuk, Ivan Pepić, Anita Hafner, Optimisation of nasal deposition pattern of in situ gelling fluticasone suspension. 6. Hrvatski kongres farmacije s međunarodnim sudjelovanjem, Dubrovnik, Hrvatska, 04.04.2019.-07.04.2019.
Laura Nižić Nodilo, Mirna Perkušić, Cvijeta Jakobušić Brala, Daniela Amidžić Klarić, Ivan Pepić, Jasmina Lovrić, Dijana Zadravec, Livije Kalogjera, Anita Hafner, Mucoadhesive in situ gelling fluticasone propionate nanosuspension for nasal delivery by nebulization. 13th Central European Symposium on Pharmaceutical Technology, Gdanjsk, Poljska, 16.09.2021.-18.09.2021.
Laura Nižić Nodilo, Mirna Perkušić, Drago Špoljarić, Ivo Ugrina, Daniela Amidžić Klarić, Ivan Pepić, Vesna Saršon, Maša Safundžić Kučuk, Dijana Zadravec, Livije Kalogjera, Anita Hafner, In situ gelling fluticasone propionate nanosuspension: Quality by Design approach in the optimization of nasal delivery. Controlled Release Society 2021 Virtual Annual Meeting, 25.07.2021.-29.07.2021.
Laura Nižić Nodilo, Drago Špoljarić, Ivo Ugrina, Daniela Amidžić Klarić, Cvijeta Jakobušić Brala, Mirna Perkušić, Ivan Pepić, Jasmina Lovrić, Vesna Saršon, Maša Safundžić Kučuk, Dijana Zadravec, Livije Kalogjera, Anita Hafner, Development and in vitro evaluation of dry powder platform for nose-to-brain delivery of dexamethasone. Controlled Release Society 2021 Virtual Annual Meeting, 25.07.2021.-29.07.2021.
Veronika Ria Tus, Razvoj in situ gelirajuće nanosuspenzije melatonina za nazalnu primjenu, 2023., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Laura Nižić, Ivan Pepić, Vesna Saršon Beltrame, Maša Safundžić Kučuk, Anita Hafner;Formulation and administration parameters for the optimisation of nasal deposition pattern of sprayable in situ gelling fluticasone delivery system. 12th Central European Symposium on Pharmaceutical Technology and Regulatory Affairs, Segedin, Mađarska, 20.09.2018 - 22.09.2018. - (nagrada za najbolji poster)
Maja Brozović, Ante Mrše, Laura Nižić, Ivan Pepić, Vesna Saršon, Maša Safundžić Kučuk, Anita Hafner, Sprayable in situ gelling fluticasone suspensions: nasal deposition upon bi-directional delivery in vitro. 2019 UKICRS Symposium, Liverpool, UK, 03.06.2019.-04.06.2019.
Mirna Perkušić, Laura Nižić Nodilo, Gordana Matijašić, Marie Trenkel, Cord Kühnl, Regina Scherließ, Anita Hafner, Development of powder nasal forms for donepezil hydrochloride: assessment of nasal discomfort by mucosal irritation assay. 7th International Conference on Pharmaceutics and Advanced Drug Delivery Systems, London, UK, 27.3.-29.3. 2023.
Laura Nižić Nodilo, Mirna Perkušić, Cvijeta Jakobušić Brala, Daniela Amidžić Klarić, Ivan Pepić, Jasmina Lovrić, Dijana Zadravec, Livije Kalogjera, Anita Hafner, Development of powder nasal forms for donepezil hydrochloride: formulation parameters impact. 13th Central European Symposium on Pharmaceutical Technology, Gdanjsk, Poljska, 16.09.2021.-18.09.2021.
Mirna Perkušić, Laura Nižić Nodilo, Ivo Ugrina, Drago Špoljarić, Cvijeta Jakobušić Brala, Ivan Pepić, Gordana Matijašić, Matija Gretić, Anita Hafner, Preparation of spray dried nasal donepezil powder platform using an ultrasonic nozzle. FIGON&EUFEPS European Medicines Days 2022, Leiden, Nizozemska, 1.6.-3.6. 2022. (nagrada za najbolji poster)
Anita Hafner, Development of innovative nasal drug delivery systems: example of academia-industry collaboration. Winter School of Research Commercialisation 2020; 24.-28. studenog 2020.
Anita Hafner, Razmatranja pri razvoju in situ gelirajućeg terapijskog sustava za nazalnu primjenu. 6. Hrvatski kongres farmacije s međunarodnim sudjelovanjem, Dubrovnik, Hrvatska, 04.04.2019.-07.04.2019.
Mirna Perkušić, Razvoj naprednih in situ gelirajućih sustava za nazalnu primjenu donepezila. Doktorski rad, Zagreb: Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, 2023.
Laura Nižić Nodilo, Razvoj i optimiranje nazalne depozicije inovativnih farmaceutskih oblika kortikosteroida, doktorski rad, Zagreb, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, 2022.
Maja Brozović, Ante Mrše, Nazalna depozicija in situ gelirajućih suspenzija flutikazonpropionata pri dvosmjernoj dostavi in vitro. Studentski rad nagrađen Rektorovom nagradom za akad. god. 2018./2019.
Stefanie Bobičanec, Mia Kobaš, Mikrosfere s deksametazonom u praškastom inertnom nosaču: karakterizacija farmaceutskog oblika i depozicija u silikonskom modelu nosne šupljine. Studentski rad nagrađen Rektorovom nagradom za akad. god. 2019./2020.
Iva Šimović, In vitro karakterizacija nazalnog praškastog sustava s natrijevim deksametazon fosfatom na Calu-3 staničnom modelu respiratornog epitela, 2022., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Sara Blažon, Ispitivanje utjecaja laktoze i manitola na svojstva praškastog sustava s natrijevim deksametazon fosfatom za nazalnu primjenu, 2021., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet
David Horvat, Fizičko-kemijska karakterizacija in situ gelirajućih nanosuspenzija flutikazonpropionata za nazalnu primjenu, 2021., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet
Ante Mrše, Prikladnost pulsirajućeg nebulizatora za nazalnu primjenu in situ gelirajućih nanosuspenzija flutikazonpropionata, 2021., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet
Julia Ružić, In vitro karakterizacija polimernih mikrosfera za nazalnu primjenu deksametazona, 2020., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Stefanie Bobičanec, Biofarmaceutska karakterizacija in situ gelirajućeg sustava s flutikazonpropionatom na Calu-3-epitelnom staničnom modelu, 2020., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Patricia Dolanjski, Izrada mikrosfera s natrijevim deksametazon fosfatom: utjecaj sastava i brzine dotoka otopine pri sušenju raspršivanjem, 2020., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Mateja Pačarić, Mikrosfere temeljene na pektinu i hipromelozi za nazalnu primjenu natrijevog deksametazon fosfata, 2020., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Maja Brozović, Reološka karakterizacija nazalnih in situ gelova s flutikazonpropionatom, 2019., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Emily Ćurt, Razvoj in situ gelirajuće suspenzije flutikazonpropionata za nazalnu primjenu, 2019., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Antonia Barišić, Primjenjivost pektina i hipromeloze u pripravi mikrosfera s flutikazonpropionatom za nazalnu primjenu, 2019., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Lucija Zečević, Razvoj in situ gelirajućeg pektinskog sustava kao platforme za nazalnu primjenu lijekova, 2018., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Mia Kobaš, Procjena prikladnosti odabranih ciklodekstrina kao solubilizatora u in vitro ispitivanju permeabilnosti flutikazonpropionata, 2020., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
Ana Bano, Priprava i karakterizacija nanokristala flutikazonpropionata, 2019., diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb